Farmakogenetičko testiranje ispituje genetski sastav osobe kako bi se predvidjelo kako će lijekovi djelovati u njenom organizmu. Utvrđivanjem genskih varijanti povezanih s metabolizmom lijekova, njihovim djelovanjem i nuspojavama, pomaže ljekarima da odaberu najdjelotvornije i najsigurnije liječenje i da nuspojave svedu na najmanju moguću mjeru. Ono je ključni dio personalizirane medicine.
Šta proučava farmakogenetika
U okviru personalizirane medicine, farmakogenetika istražuje zašto ljudi zbog razlika u genima različito reaguju na isti lijek. Genetske varijacije u sistemima koji metaboliziraju lijek ili u ciljnim mjestima putem kojih lijek djeluje mogu kod nekih osoba promijeniti koliko dobro taj lijek djeluje i koliko je vjerovatno da će izazvati nuspojave. Određeni genetski testovi koji se danas koriste mogu unaprijed upozoriti na situacije koje bi dovele do nepotrebnog liječenja ili visokog rizika od nuspojava.
Kako se radi u našem laboratoriju
Laboratorij za kliničku farmakogenetiku izolira DNK ili RNK iz uzoraka krvi ili drugih tkiva uzetih od pacijenta. Ti se uzorci zatim koriste za genotipizaciju ili za mjerenje nivoa ekspresije gena.
Za genotipizaciju laboratorij koristi:
- Konvencionalni PCR (lančana reakcija polimeraze)
- Analizu polimorfizma dužine restrikcijskih fragmenata (RFLP)
- Sekvenciranje
- Real-time PCR, za preciznije analize
Genotipizacija ponekad dopunjuje fenotipske studije, a ponekad im prethodi. Utvrđivanje veze između genotipa i fenotipa omogućava timu da izradi program liječenja koji je djelotvorniji, brže dovodi do rezultata i svodi nuspojave na najmanju moguću mjeru.
Glavni geni koji se analiziraju
- CYP2D6
- CYP2C9
- CYP2C19
- CYP1A2
- CYP3A4
- Polimorfizmi 5HTT
- Polimorfizmi COMT
Zašto je važno individualizirano propisivanje lijekova
Danas se lijekovi uglavnom propisuju na jedan od dva načina:
- Metodom pokušaja i pogreške: lijekovi se daju dok jedan ne pokaže učinak.
- Pristupom zasnovanim na protokolu: najprije se postavlja dijagnoza, a zatim se lijekovi daju prema stablu odlučivanja iz protokola liječenja.
Farmakogenetičke studije donose dvije ključne kliničke primjene:
- Procjena odgovora na lijek: utvrđivanje koji će pacijenti vjerovatno dobro reagovati na određeni lijek, a koji neće, kako bi se djelotvorni režimi liječenja mogli individualizirati.
- Sprječavanje nuspojava: unaprijed utvrđivanje pacijenata kod kojih su nuspojave vjerovatne, čime se taj rizik smanjuje, a liječenje postaje sigurnije.
Laboratorijske pretrage podupiru oba cilja. Terapijsko praćenje koncentracije lijekova (TDM) mjeri koliko lijeka ima u krvi, što pokazuje kako organizam osobe stvarno prerađuje lijek; fenotipizacija se može provesti i pomoću „probnog lijeka“. Sve u svemu, farmakogenetika koristi genetski sastav pacijenta kako bi predvidjela odgovore na lijekove, interakcije i nuspojave i tako pomaže u oblikovanju individualiziranog liječenja.
U Turskoj je terapijsko praćenje koncentracije lijekova ograničeno i oslanja se na nespecifične metode. Cilj farmakogenetike je da unapređenjem individualiziranog liječenja terapiju lijekovima učini djelotvornijom i sigurnijom, a napredak u ovoj oblasti može doprinijeti boljem upravljanju bolestima i boljem odgovoru na liječenje.
Za šta se koriste farmakogenetički testovi
- Predviđanje odgovora na lijek: provjera da li lijek odgovara genetskom profilu osobe. Lijekovi kod svake osobe mogu djelovati drugačije, a testiranje pomaže da se predvidi kako će lijek djelovati na stanje te osobe.
- Prilagođavanje doze: genetske razlike utiču na metabolizam lijekova, pa testiranje može biti presudno za pronalaženje prave doze. Usklađivanje doze s genetskim profilom može liječenje učiniti djelotvornijim i smanjiti nuspojave.
- Smanjenje nuspojava: neke nuspojave proizlaze iz genetskih varijacija. Testiranje može predvidjeti za koje nuspojave osoba ima povećan rizik i pomoći da liječenje bude sigurnije.
- Ispitivanje rezistencije na liječenje: kada pacijent ne reaguje na određene lijekove, testiranje može pomoći da se otkrije zašto i ukazati na alternativne mogućnosti.
- Procjena interakcija lijekova: testiranje može pomoći u procjeni kako više lijekova koji se uzimaju istovremeno međusobno djeluju u organizmu, što je važno za sigurnost i djelotvornost kombinacija.
- Razvoj i odabir lijekova: farmakogenetičke studije koriste se u razvoju novih lijekova i u odlučivanju o tome da li su oni prikladni za pacijente s određenim genetskim profilima, što pomaže u osmišljavanju ciljanijih terapija.
Brošura: Personalizirana medicina
Spisak molekula za TDM
U tabeli u nastavku navedene su aktivne supstance obuhvaćene terapijskim praćenjem koncentracije lijekova (TDM), uz poluvrijeme eliminacije, terapijski raspon, razinu upozorenja i stepen preporuke za TDM za svaki lijek.
Izvor: AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology (Hiemke i sar., Pharmacopsychiatry 2018;51:9–62). Rasponi su namijenjeni ljekarima i nisu predviđeni da ih pacijenti koriste za samostalno tumačenje vlastitih nalaza; o svojim nalazima razgovarajte sa svojim ljekarom.
| Br. | Aktivna supstanca | Poluvrijeme eliminacije (t½), sati–dani | Terapijski raspon | Razina upozorenja | Stepen preporuke za TDM |
|---|---|---|---|---|---|
| 1. | Alprazolam | 12–15 h | 20–40 ng/mL | 100 ng/mL | 3 |
| 2. | Akamprosat | 3–33 h | 250–700 ng/mL | 1000 ng/mL | 3 |
| 3. | Amisulprid | 12–20 h | 100–320 ng/mL | 640 ng/mL | 1 |
| 4. | Amitriptilin + nortriptilin | 10–28 h + 18–44 h | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 |
| 5. | Aripiprazol | 60–80 h | 100–350 ng/mL | 1000 ng/mL | 2 |
| 6. | Asenapin | 13–39 h | 1–5 ng/mL | 10 ng/mL | 4 |
| 7. | Atomoksetin | 2–5 h | 200–1000 ng/mL | 2000 ng/mL | 3 |
| 8. | Bupropion + hidroksibupropion | 1–15 h + 17–47 h | 850–1500 ng/mL | 2000 ng/mL | 2 |
| 9. | Buspiron | 1–5 h | 1–4 ng/mL | 30 ng/mL | 3 |
| 10. | Karbamazepin | 10–20 h | 4–12 µg/mL | 20 µg/mL | 1 |
| 11. | Karbamazepin-10,11-epoksid | - | 0,4–4 µg/mL | 4 µg/mL | - |
| 12. | Hlorpromazin | 15–30 h | 30–300 ng/mL | 600 ng/mL | 2 |
| 13. | Citalopram | 38–48 h | 50–110 ng/mL | 220 ng/mL | 1 |
| 14. | Klomipramin + N-desmetilklomipramin | 16–60 h | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 |
| 15. | Klonazepam | 19–40 h | 4–80 ng/mL | 100 ng/mL | 3 |
| 16. | Klozapin + norklozapin | 12–16 h | 350–600 ng/mL | 1000 ng/mL | 1 |
| 17. | DDTC-ME (metabolit disulfirama, metil-ester dietiltiometilkarbamata) | 6–9 h | 270–310 ng/mL | 500 ng/mL | 3 |
| 18. | Diazepam + nordazepam | 24–48 h | 100–2500 ng/mL | 3000 ng/mL | 4 |
| 19. | Donepezil | 70–80 h | 50–75 ng/mL | 75 ng/mL | 2 |
| 20. | Duloksetin | 9–19 h | 30–120 ng/mL | 240 ng/mL | 2 |
| 21. | Escitalopram | 27–32 h | 15–80 ng/mL | 160 ng/mL | 2 |
| 22. | Fluoksetin + norfluoksetin | 4–6 dana | 120–500 ng/mL | 1000 ng/mL | 3 |
| 23. | Flupentiksol | 20–40 h | 0,5–5 ng/mL | 15 ng/mL | 2 |
| 24. | Flufenazin | 16 h | 1–10 ng/mL | 15 ng/mL | 1 |
| 25. | Fluvoksamin | 21–43 h | 60–230 ng/mL | 500 ng/mL | 2 |
| 26. | Gabapentin | 5–7 h | 2–20 µg/mL | 25 µg/mL | 3 |
| 27. | Haloperidol | 12–36 h | 1–10 ng/mL | 15 ng/mL | 1 |
| 28. | Imipramin + dezipramin | 11–25 h + 15–18 h | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 |
| 29. | Lakozamid | 10–15 h | 1–10 µg/mL | 20 µg/mL | 3 |
| 30. | Lamotrigin | 14–104 h | 1–15 µg/mL | 20 µg/mL | 2 |
| 31. | Levetiracetam | 6–8 h | 20–40 µg/mL | 50 µg/mL | 4 |
| 32. | Lorazepam | 12–16 h | 30–100 ng/mL | 300 ng/mL | 4 |
| 33. | Maprotilin | 20–58 h | 75–130 ng/mL | 220 ng/mL | 2 |
| 34. | Memantin | 60–100 h | 90–150 ng/mL | 300 ng/mL | 3 |
| 35. | Metformin | 6,2 h | 1–2 µg/mL | 5 µg/mL | - |
| 36. | Metilfenidat | 2 h | 6–26 ng/mL | 50 ng/mL | 3 |
| 37. | Mianserin | 14–33 h | 15–70 ng/mL | 140 ng/mL | 3 |
| 38. | Milnacipran | 5–8 h | 100–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 |
| 39. | Mirtazapin | 20–40 h | 30–80 ng/mL | 160 ng/mL | 2 |
| 40. | Moklobemid | 2–7 h | 300–1000 ng/mL | 2000 ng/mL | 3 |
| 41. | Modafinil | 10–12 h | 1000–1700 ng/mL | 3400 ng/mL | 3 |
| 42. | Naltrekson + 6β-naltreksol | 2–5 h + 7–13 h | 25–100 ng/mL | 200 ng/mL | 2 |
| 43. | Olanzapin | 30–60 h | 20–80 ng/mL | 100 ng/mL | 1 |
| 44. | Opipramol | 11 h | 50–500 ng/mL | 1000 ng/mL | 3 |
| 45. | Okskarbazepin (10-hidroksikarbazepin) | 10–20 h | 10–35 µg/mL | 40 µg/mL | 2 |
| 46. | Paliperidon (9-hidroksirisperidon) | 17–23 h | 20–60 ng/mL | 120 ng/mL | 2 |
| 47. | Paroksetin | 12–44 h | 20–65 ng/mL | 120 ng/mL | 3 |
| 48. | Pimozid | 23–43 h | 15–20 ng/mL | 20 ng/mL | 3 |
| 49. | Pramipeksol | 8–12 h | 0,4–1,2 ng/mL | 15 ng/mL | 3 |
| 50. | Pregabalin | 5–7 h | 2–5 µg/mL | 10 µg/mL | 3 |
| 51. | Kvetiapin | 6–13 h | 100–500 ng/mL | 1000 ng/mL | 2 |
| 52. | Reboksetin | 13–30 h | 60–350 ng/mL | 700 ng/mL | 3 |
| 53. | Risperidon + 9-hidroksirisperidon | 2–4 h + 17–23 h | 20–60 ng/mL | 120 ng/mL | 2 |
| 54. | Rivastigmin | 1–2 h | 8–20 ng/mL | 40 ng/mL | 3 |
| 55. | Sertindol | 55–90 h | 50–100 ng/mL | 200 ng/mL | 2 |
| 56. | Sertralin | 22–36 h | 10–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 |
| 57. | Sulpirid | 8–14 h | 200–1000 ng/mL | 1000 ng/mL | 2 |
| 58. | Tianeptin | 2,5–3 h | 30–80 ng/mL | 160 ng/mL | 3 |
| 59. | Topiramat | 19–23 h | 2–10 µg/mL | 16 µg/mL | 3 |
| 60. | Trazodon | 4–11 h | 700–1000 ng/mL | 1200 ng/mL | 2 |
| 61. | Trifluoperazin | - | 1–2,3 ng/mL | - | - |
| 62. | Venlafaksin + O-desmetilvenlafaksin (ODV) | 3–7 h + 10–17 h | 100–400 ng/mL | 800 ng/mL | 2 |
| 63. | Valproična kiselina | 17–30 h | 50–100 µg/mL | 120 µg/mL | 1 |
| 64. | Vortioksetin | 57–66 h | 10–40 ng/mL | 80 ng/mL | 2 |
| 65. | Ziprasidon | 4–8 h | 50–200 ng/mL | 400 ng/mL | 2 |
| 66. | Zolpidem | 1–4 h | 80–160 ng/mL | 320 ng/mL | 4 |
| 67. | Zuklopentiksol | 15–25 h | 4–50 ng/mL | 100 ng/mL | 3 |
Koristi se u procjeni
- Depresija Može pomoći u izboru lijeka ili doze
- Bipolarni poremećaj Može pomoći u izboru lijeka ili doze
- Shizofrenija i psihoza Može pomoći u izboru lijeka ili doze